Музејот Прадо е основан од Фернандо VII во Мадрид во 1818 година и прв пат беше отворен за јавноста на 19 ноември 1819 година, под името „Кралскиот музеј на сликарството Прадо“.
Изложените дела се собрани повеќе од 300 години и доаѓаат од различните уметнички збирки на кралевите на Шпанија кои припаѓале на династиите Хабсбург и Бурбон.
По прогонот на Изабел Втори во 1868 година, музејот го смени своето име во „Национален музеј Прадо“.
Во 1872 година, музејот во својата богата колекција вклучи голем број нови уметнички дела што досега биле во сопственост на шпанските манастири.
Особено интересни се извонредните збирки слики од Ел Греко, Франческо Гоја и многу други шпански мајстори како Диего Веласкез, Хозе де Рибера, Франциско Зурбаран и Бартоломео Естебан Марило.
Прадо има и богата колекција скулптури на античка Грција и Рим, како и бројни ремек-дела на фламански и италијански мајстори, меѓу кои се и делата на Јеронимус Бош.
Зградата во која се наоѓа музејот Прадо првично била замислена од Хозе Монџино и Редондо, Грофот од Флоридабланка и првиот државен секретар на кралот Карлос III, како кралски кабинет за природна историја, како дел од низата научни институции замислени за ново време на просветлување.
За таа цел, Карлос III имал еден од неговите омилени архитекти, Хуан Вилјануева, исто така, автор на соседните ботанички градини и астрономска опсерваторија, со која таа ја направила групата позната како „рид на науките“.
Архитектонскиот дизајн на денешната Пинакотека беше одобрен од Карлос III во 1786 година. Тоа беше кулминација на кариерата на Вилјануева и еден од највисоките достигнувања на шпанскиот нео-класицизам, и со оглед на должината на делата и последователните трошоци, конечниот резултат донекаде отстапува од првичниот проект.
Градежните работи беа извршени за време на владеењето на Карлос III и Карлос IV, а зградата беше практично завршена на почетокот на 19 век. Но, доаѓањето на француските трупи во Шпанија и војната за независност остави свој белег на тоа; се користеше за воени цели (како касарна) и во тоа време практично беше сведена на урнатини; оловните плочи на покривите се стопени за да се создадат куршуми.